MEDICAMENTOS DIRIGIDOS CONTRA EL BLANCO PD1 SON ESPERANZADORES

Hoy en día se conoce más o menos del 65% de la genética de cáncer de pulmón de células no pequeñas tanto escamosos como adenocarcinomas y son manipulables con medicamentos alrededor del 50% de los pacientes que tienen mutaciones dominantes. Aquí una entrevista al Dr. Andres Cardona, especialista en investigación clínica y biología molecular.

¿Cuáles son esos últimos tratamientos y en qué sub tipo de cáncer de pulmón son más efectivos?

Nosotros estratificamos la enfermedad en dos grupos células pequeñas y no pequeñas. Y estos se dividen en tres grandes grupos los adenocarcinomas y carcinomas escamosos y en un punto medio los endocrinos de células grandes que es un segmento muy pequeño. Lo que hemos tenido desde hace relativamente poco tiempo y en desarrollo desde a parte más avanzada de la década del 2000 es la inmunoterapia en cáncer de pulmón para ello hay en el momento alrededor de cinco medicamentos dirigidos contra un blanco que se llama PD1 y su ligando que se llama PDL1 que es una proteína que se une como si fuera una llave. Esos cinco medicamentos lo que hacen es quitar el freno natural que tiene nuestro sistema inmune para reprimir la respuesta de defensa contra el tumor a partir de lo que nosotros llamamos el estroma tumoral o el microambiente tumoral esos medicamentos retiran ese freno natural que existe y al retirar el freno natural es lo que se da es una amplificación o expansión de la respuesta inmune contra el tumor y se logran tasas de control de la enfermedad muy interesantes.

¿Estos cinco medicamentos que hay en el mercado para que tipo de cáncer dirigidos contra un blanco, en qué sub tipo de cáncer trabaja?

Para carcinoma escamoso y adenocarcinoma. Pero también hay investigación en curso para carcinoma de células pequeñas.

Este grupo es de una alta prevalencia…

El cáncer de pulmón es la enfermedad más incidente en el planeta y es el que causa mayor mortalidad hablando de hombres y mujeres como segmento grupal conjunto. En las mujeres es cáncer de seno y en el hombre es cáncer de próstata. Más o menos se hace alrededor de 1.4 a 1.46 millones de diagnósticos al año. En América latina ocupa más o menos el cuarto puesto. En Perú no es la patología más incidente pero sí la que causa  mayor mortalidad por los registros de cáncer que hay en el área metropolitana de Lima y en Arequipa. Estos subtipos de cáncer; los adenocarcinomas y carcinomas escamosos que son el 85% de los casos en conjunto que son la gran mayoría de la enfermedad. Está dirigido a pacientes que recaen después de una primera intervención con quimioterapia pero los estudios de primera línea están en curso y seguro veremos una transición de la inmunoterapia en ese segmento también.

¿Qué biomarcador se requiere para el tratamiento de inmunoterapia?

Es necesario que haya un biomarcador para que haya una relación beneficio e inversión digamos así en cuanto impacto el presupuesto de las naciones y entornos sanitarios por el costo de los medicamentos. Hay un biomarcador que se llama PDL1 es una molécula que actúa como una llave que cierra esas cerradura con PD1 y es una proteína que se puede verificar dentro del cáncer de pulmón mediante una técnica que se llama inmunohistoquímica que es un técnica clásica en la actualidad para el diagnóstico de cáncer de pulmón.

En el caso del medicamento que se está explorando, y es el motivo de mi visita a Perú, se utiliza a través de una plataforma que se llama Dako, hay otras, una en particular que se llama ventana que sirve para hacer lo mismo. Esa plataformas lo que hacen es teñir con un anticuerpo monoclonal una pintura especial la patología, la pieza de tumor y con esa tensión lo que nosotros hacemos es identificar el grado de expresión, como lo llamamos, en términos muy coloquiales, el grado de luminosidad del PDL1 y con podemos seleccionar a los pacientes. Si ese grado es mayor del 50% los pacientes expuestos a los anticuerpos que inhiben la molécula, que inhiben PD1 tienen una tasa de respuesta por encima del 50/100  y finalmente tienen una tasa de control de la enfermedad por encima de los 16 meses. Lo que significa que estamos haciendo de la enfermedad una enfermedad crónica y finalmente estamos modificando la supervivencia global de los pacientes por encima de los tres años, que para una enfermedad metastásica bastante agresiva era impensable hace una década.

¿Entre los pacientes que tienen adenocarciona y carcinoma escamoso cuánto es el porcentaje que tienen o no el marcador?

La marcación en la gran mayoría de los pacientes que son más del 60% está por encima del 1/100. El segmento del 50% positivo está alrededor del 30% de la población pero la respuesta al medicamento es por encima del 1% y en cuanto mayor sea intensidad de expresión mayor es la posibilidad de respuesta.

¿Los que no tienen este marcador que opciones hay?

No hay otras muchas. Lo que hacemos genotipicación en los adenocarcinomas que es la variante más frecuente que es el 70% de los casos, hacemos algo que se llama genes de susceptibilidad a ser modificados y controlados con medicamentos blancos dirigidos. Entonces hay una cantidad de genes que actúan como conductores de la enfermedad y lo que hacemos con estas moléculas novedosas que son vía oral en su gran mayoría es modificar el curso de la enfermedad. Hoy en día conocemos más o menos del 65% de la genética de cáncer de pulmón de células no pequeñas tanto escamosos como adenocarcinomas y son manipulables con medicamentoss alrededor del 50% de los pacientes que tienen mutaciones dominantes. Y adicionalmente está cirugía, quimioterapia, radioterapia, anticuerpos monoclonales dirigidos contra los vasos sanguíneos del pulmón, hay muchas posibilidades que lo están haciendo es alterar completamente el curso de la enfermedad y que se comporte como una patología crónica.

¿Cómo se decide abordar con inmunoterapia o terapia dirigida?

En los pacientes que tienen genes específicos lo que tratamos de hacer en EGFR Y ALK es usar tratamientos dirigidos en primera instancia, en los que no tienen los genes dominantes que pueden ser manejados o manipulados con medicamentos pues una opción posible es la inmunoterapia.

¿Cuál es la recomendación para mandar  hacer una prueba u otra para seguir un tratamiento?

El EGFR y ALK son muchos más frecuentes en las personas nunca fumadoras, la primera mayores de 65 años, para el otro lo contrario, menores de 50. Habitualmente son personas que no tienen otros antecedentes ex posicionales y que tienen adenocarcinoma que es lo usual para este tipo de mutaciones que son las dos que puede modular con mayor eficacia y facilidad en la actualidad con medicamentos específicos. Para el PDL1 no se requiere ninguna de estas características, no se necesita ser mujer y hombre, fumador o no, la posibilidad de respuesta y de positividad para PDL1 depende más de las características intrínsecas del tumor y adicionalmente de características relacionadas con inflamación. Entonces en pacientes fumadores digamos la posibilidad de tener es un PDL1 francamente positivo por encima del 50%, es mayor incluso. Sirve de una forma más amplia e indiscriminada cuando se selecciona con el biomarcador.

¿El seguimiento de este tratamiento por cuánto tiempo es?

Entre tres y cinco años, pero lo que hemos visto en unos modelos muy similares como melanoma y en los primeros estudios de cáncer de pulmón es que hay un segmento grupal que más o menos es alrededor entre el 6% y 22% que puede entrar en control de la enfermedad por encima de tres a cinco años. Entonces pasa de ser una enfermedad que hasta hace poco tiempo era mortal en menos de un año y medio a  una enfermedad que tiene una posibilidad de supervivencia de tres a cinco años que no es para nada despreciable. Es una modificación muy radical.

¿Qué comportamiento tiene el tumor en pacientes que responden al tratamiento y tras un periodo largo, dejan de percibir el medicamento?

Un sub segmento de sujetos que se trataron hace más de una década de los primeros estudios cuando estaban en desarrollo los medicamentos del segmento PD1, PDL1, en los que se trataron los pacientes y un periodo de control muy controlado y se suspendió el tratamiento y sigue aun en evaluación y en registro periódico de presencia del tumor sin que haya evidencia del tumor.

¿No se manifiesta el tumor?

No, desaparece la enfermedad metastásica, como si se hubiera curado

¿Por este tipo de resultados, este un tratamiento muy esperanzador?

Mucho. Es una modificación muy radical del curso de las enfermedades. Y no solamente viene para cáncer de pulmón, por ahora está registrito a tumores que producen mayor estímulo digámoslo así a través de algo que nosotros llamamos antígenos tumorales que son proteínas que activan el sistema inmunológico como lo son el cáncer de pulmón, vejiga y cáncer de riñón, pero viene en adelante un estudio muy significativos en cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, carcinoma de cérvix, células de merkel, la cantidad de estudios es impresionante.

¿Cómo actúa esta terapia?

Quita el freno natural del linfocito T para que esté capacitado en buscar la enfermedad a cargo. Entonces ese freno natural que reprime la respuesta a la amplificación  de la respuesta inmune contra el tumor. El medicamento quita ese freno natural y el cuerpo humano, el linfocito t se capacita, los CD3 y CD8, para hacer capaz de reconocer el tumor, atacarlo y controlarlo.

¿En qué tiempo ocurre esto una vez suministrado el fármaco?

De forma regular en los primeros cuatro meses en los que van a responder. Se suministra en forma endovenosa cada 21 días.